环肽药物研究进展

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作者

诺和晟泰

 

 

关键词
环肽;羊毛硫肽;肥胖;肠易功能紊乱;细菌及真菌感染

 

 

References

[1] Chow, H. Y.; Zhang, Y.; Matheson, E. et al. Ligation technologies for the synthesis of cyclic peptides. Chem. Rev. 2019, 119: 9971−10001.
[2] Xu, M.; Zhang, F.; Cheng, Z. et al. Functional genome mining reveals a class V lanthipeptide containing a D-amino acid introduced by an F420H2 -dependent reductase. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59: 18029-18035.
[3] Arnison, P. G.; Bibb, M. J.; Bierbaum, G. et al. Ribosomally synthesized and post-translationally modified peptide natural products: overview and recommendations for a universal nomenclature. Nat. Prod. Rep. 2013, 30: 108-160.
[4] 医药魔方
[5] 陈本川. 治疗女性绝经前机能减退性欲障碍新药——布美诺肽(bremelanotide). 医药导报, 2020, 39(1): 126-133.
[6] Yang, Y.; Fang, J.; Guo, X. et al. Linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation: A Phase 3 randomized trial in China and other regions. J Gastroenterol. Hepatol. 2018, 33(5): 980-989.
[7] (a) Koshy, S.; Huq, R.; Tanner, M. R. et al. Blocking Kv1. 3 channels inhibits Th2 lymphocyte function and treats a rat model of asthma. J. Biol. Chem. 2014, 289(18):12623-12632. (b) Beeton, C.; Wulff, H.; Standifer, N. E. et al. Kv1. 3 channels are a therapeutic target for T cell-mediated autoimmune diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. 2006, 103(46):17414-17419.

 

 

正文

 

 

 
 

1. 环肽概述

 
 

 

根据肽内的两个反应基团的位置,肽环化可分为四种类型:头对尾、头对侧链、侧链对尾、侧链对侧链环化[1]。具有显著口服生物利用度的环肽,可提供口服给药的便利和依从性。环肽的性质常常在类药五规则之外。肽的环化通常有助于分子内氢键的形成和侧链的取向,这些特性有助于保护极性原子免受溶剂介质(水/脂质)的影响,减少肠道、血液和组织的降解,降低灵活性,减少极性表面积,促进细胞膜的渗透。
环肽药物研究中,羊毛硫肽的研发越来越引人注目。羊毛硫肽是核糖体合成和翻译后修饰肽(RiPPs),其特征是存在硫醚交联氨基酸,即羊毛硫氨酸(Lan)和甲基羊毛硫氨酸(MeLan),如下图所示[2]。具有抗菌活性的是羊毛硫抗生素。(Me)Lan部分提供了刚性结构的抗生素生存蛋白质水解,并有助于强化抗菌活性。
目前根据羊毛硫肽的形成机制的不同,将羊毛硫肽类化合物分成了五大类,其中第五类是由Gross H.团队新发现的基因簇,经代谢基因组学方法成功获得了三个新型的羊毛硫肽类化合物nocathioamides A–C。根据催化机制和蛋白质结构,可以将(Me)Lan合成酶分为以下几类:Class I: LanB, LanC; Class II: LanM; Class III: LanKC; Class IV: LanL; Class V: LxmK, LxmX, LxmY。[3]
 
 
 

2. 环肽药物的研究进展

 
 

 

目前环肽在研药物超过3, 000个,已上市超过30个,覆盖肿瘤、恶病质、糖尿病、肥胖、遗传疾病、食欲过盛(多食症)、便秘、胃肠道药物、肠易功能紊乱、细菌感染、真菌感染等领域[4],以下列举具有代表性的已上市环肽药物:
Pegcetacoplan,Launched - 2021,由Apellis与瑞典制药公司Swedish Orphan Biovitrum AB(SOBI)联合开发,是补体C3抑制剂,抑制血管内和血管外溶血。该药获得FDA优先审查,用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。
 

 

伏索利肽(vosoritide),Launched - 2021,由 BioMarin制药公司开发,美国食品药品监督管理局(FDA)颁发了罕见儿科疾病优先审查凭证。该药是C型利钠肽类似物,用于治疗≥5岁伴有开放性骨骺(生长板)的软骨发育不全儿童患者,可促进线性生长。
塞美拉肽(setmelanotide),Launched - 2021,由生物制药公司Rhythm Pharmaceuticals开发,是一个获得FDA批准的罕见肥胖症突破性药物。该药是黑皮质素受体-4(MC4R)激动剂,用于治疗Alstrom综合症、恶病质、缺乏瘦素、糖尿病、肥胖、遗传疾病等。

 

布美诺肽(bremelanotide),Launched - 2019,由美国Palatin技术公司研制,是MCR激动剂,对多种受体亚型有非选择性的激活作用,其活性依如下顺序递减:MC1R>MC4R>MC3R>MC5R>MC2R,在治疗剂量范围内,布美诺肽与MC1R及MC4R的结合率与剂量呈正相关[5]。该药用于治疗妇女绝经前机能减退性欲障碍(HSDD)。

 

利那洛肽(linaclotide),Launched - 2012,由美国Ironwood公司研发,是鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂,用于治疗便秘肠易激综合征和慢性特发性便秘。该药作用于肠道局部,几乎不吸收入血,安全性良好[6]

阿尼芬净(anidulafungin),Launched - 2006,由美国辉瑞制药公司开发,是一种棘白霉素类抗真菌药物,用于治疗念珠菌血症及其他类型念珠菌的感染和食管念珠菌病。该药是真菌β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂,对念珠菌属是杀菌剂,对曲霉属是抑菌剂,在侵袭性真菌病治疗中发挥重要作用。
达托霉素(daptomycin),Launched - 2003,由Lilly(礼来)公司最初研究,Cubist制药公司开发,是环脂肽类抗生素,用于治疗传统抗生素难以治疗的感染,也适用于治疗革氏阳性耐药菌株感染。

达拉扎肽(Dalazatide,ShK-186),first-in-class,是Kv1.3通道特异性强效拮抗剂,靶向自身反应的TEM细胞(如下图所示),不阻断中央记忆或调节性T细胞,可减少致病细胞和促炎介质的疾病数量。该药由Kineta公司开发,临床I期已经完成,药物安全性和耐受性良好,正在准备临床II期;用于治疗牛皮癣、银屑病[7]
此外,羊毛硫肽在研药物80余个,最高阶段是临床II期,比如耐久霉素(duramycin),由葛兰素史克公司开发,是磷脂酶A2(PLA2)抑制剂,用于治疗囊性纤维化。
 
 
 

3.展望

 
 

 

环肽可改善肽的高极性、大极性表面积、大体积尺寸、低膜透性渗透率、高清除率和快速代谢率等问题,在药物开发中广受关注,从而提高口服有效性和细胞穿透性。结合计算化学多肽库、计算模拟策略,将为开发更多有临床价值的环肽药物迎来新的机会;拓展环肽药物的适应症领域,丰富靶点布局,将为多肽药物研发打开新的大门。
 
 
 
 

诺和晟泰简介

 

成都诺和晟泰生物科技有限公司是亚博yabo2022最新版网址股份有限公司(股票代码:688621)子公司,重点打造多肽及小分子药物核心技术研发亚博yabo2022最新版网址,在多肽创新药物领域的研发处于国内前列,逐步建立了公司特色的多肽药物“创新一代、改良一代、仿制一代"的品种开发管线布局,覆盖多肽创新药、新型制剂以及高端仿制药等领域,公司通过国家高新技术企业认定,并先后获得“种子期雏鹰企业”、“科技型中小企业”、“高层次创新创业团队”、“多肽类药物研发与产业化示范公共服务亚博yabo2022最新版网址”等称号。

 

团队以特殊靶向蛋白的特异性配体结构识别为基础,精准设计并通过AMBER的方式搭建基于分子动力学模拟的多肽特    色化合物库,实现蛋白或细胞水平的功能活性生物筛选体系,系统掌握多肽药学各阶段的工艺控制关键技术。在创新研    发体系方面,自主搭建了一套行之有效的多肽靶向药物建库与筛选体系,核心在于特殊靶向蛋白的多肽内源性配体结构    为基础,通过计算机辅助设计与模拟对接,保留多肽关键序列片段,并对该序列进行构象预测,先导化合物优化,从而    完成实体库的搭建以及酶学和细胞层面的活性筛选,避免了传统高通量亲和筛选的大量假阳性问题,过程控制更加精    准,大幅缩短研发周期。

 

公司致力于多肽、类肽方向的创新及仿制药的研究,为客户提供覆盖镇痛、肾病并发症、抗菌、糖尿病、心血管、生殖    健康等多个治疗领域的多肽药物的分子设计与筛选、早期药效学评价、定制合成和质量研究、新型载药系统等创新制剂    的研发、多肽仿制药开发及中试生产等“全过程一站式”研发服务。

 

多肽药物创新研发亚博yabo2022最新版网址

搭建基于分子动力学模拟的多肽特色分子库,实现蛋白或细胞水平的功能活性筛选;

建立“智能对接+精准建库+功能筛选”的分子发现体系,实现高通量筛选;

形成多肽药物产业化各阶段的核心技术集群。

 

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采用新型制剂技术,着力于特殊注射剂品种的研发与产业化;

利用药物控释技术,提高药物生物利用度,推动多肽创新及改良新药的研发与产业化。

 

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联系方式在这里

 

商务对接人:黄波13880384250(成都) 张金凤 15801496214(北京)

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2022年5月23日 07:30
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